暗黑破壞神4的故事建立在前代的基礎上，時間線在第三代故事發生後的30年，惡魔莉莉絲在黑暗儀式召喚中從祭壇中復活，天使伊納芮斯也是第四代中重點關鍵角色。玩家不管是選擇魔法使、俠盜或是野蠻人，在正式進入遊戲前都會強制進行序章劇情，玩家將會在寒冷的暴風雪夜中被指引到神秘的村莊中，並且被指派到洞窟中清除怪物達到淨化目的，不過隨之而來的是被村民下藥，逃脫後到諾斯托瓦後就可以開始走第一章的主線任務。
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序章的故事描述魔化的村莊
玩家在序章中從洞窟裡清除怪物後返回村莊，隨著劇情發現慶祝的酒被下藥，而村民就在玩家昏迷期間餵食莉莉絲的血，這是遊戲主線任務玩家可以查看莉莉絲過去紀錄的關鍵。接著玩家被倖存的牧師拯救後，就會回到教堂並觸發村莊村民被莉莉絲洗腦魔化的回憶，接著就會導引玩家到諾斯托瓦村莊，玩家在這時就可以開始自由的探索地圖。
在自由探索地圖期間就可以開始接支線任務，或是去村莊以外的地區打怪練習，會建議可以在這時候去地城或洞窟探險，熟悉技能操作，等到等級夠了準備好了再去玩主線任務。主線任務也被切分為好幾個部分，隨時可以停下來先去升等或是打世界Boss等等，再接著回頭解主線任務。
主線任務第一部分與涅芮爾探險
玩家在諾斯托瓦會被引導去軍營與隊長對話，接著就會要求去找維戈，與維戈對話期間涅芮爾就會出現，要求要同行去找她母親，而譴罪礦井的起重機壞掉了，所以玩家需要與維戈、涅芮爾前往礦井查看起重機。修理完成後就可以前往礦井中的黑湖，期間玩家會與莉莉絲連結，會跳出莉莉絲與涅芮爾母親的交流回憶。找到涅芮爾的母親Vhenard後，就會需要與魔化的Vhenard打一場，勝利後就完成這部分任務。
魔化的母親被打敗後涅芮爾傷心的獨自前往烈風山谷的某區域中，玩家前往烈風山谷後就會被引導至幽暗木林，在幽暗木林中會遇到一開始把玩家從暴風雪中拯救出來的血狼，玩家跟著血狼前往熾焰傳送門，而血狼是誰劇情並沒有說明，只能知道血狼是反對莉莉絲的勢力。與血狼對話完畢後就會回到幽暗木林，繼續尋找在裡面的涅芮爾，並與涅芮爾前往赫拉迪姆密庫。
▲與涅芮爾一同前往赫拉迪姆密庫，需要在這裡協助涅芮爾取得赫拉迪姆之書。
藉由朝聖之旅獲得神聖的祝福
與涅芮爾在赫拉迪姆密庫中獲得駕馭死亡：拉斯瑪理論集後，玩家要重返並橫跨譴罪礦井中的黑湖，就必須要獲得神聖的祝福，這時先去奇歐瓦夏尋找教母，得知教母在天堂之座，從大熊部落營地傳送過去，前往尋找教母途中會先遇到收受涅芮爾母親賄賂而懺悔中的維戈，接著見到教母後經過指點，玩家就要開始進行朝聖之旅才能獲得神聖祝福。
朝聖之旅幾個朝聖點都在天堂之座，玩家要背負著信徒聖像抵達每個殉難祭壇，背著信徒聖像時畫面會變成紅色，視線也會受限，祭壇與祭壇之間也會出現許多怪物，不過只要善用閃避其實不困難。完成朝聖之旅後，玩家就可以到雪石修道院去見伊納瑞斯，不過伊納瑞斯是否是正義的一方也讓人匪夷所思，在暗黑破壞神3中曾經作為莉莉絲的丈夫，是否這次莉莉絲的回歸與他有關也要玩到後面劇情才能知道。
穿越黑湖完成第一章的主線任務
玩家與伊納瑞斯對話完畢後，再回去與教母對話，就可以返回譴罪礦井中，這時起重機已經修復完成可以直接從洞口進入。深入礦井並跨越黑湖後就可以發現後半段道路已經明顯被莉莉絲污染，血肉模糊怪物也和外面地圖不同，玩家需要在道路中尋找憎恨肉瘤並打破，就能解開道路之間的阻礙物。
最後抵達終點後就會需要與莉莉絲的哀嘆戰鬥，要注意的是怪物的大招是全地圖攻擊，玩家需要敵方發動攻擊前立刻躲進穿戴天父恩澤打造的防護罩中才能躲開攻擊。最後擊敗莉莉絲的哀嘆後，就可以與穿戴天父恩澤對話，會發現在裡面的是正在贖罪的維戈。
沒有與莉莉絲正面交鋒 後續故事還有許多伏筆
玩家繼續前往礦井深處後，只會看到已經死亡的拉斯瑪，莉莉絲則是將可以將地獄開啟的鑰匙拿走，第一章的故事就在涅芮爾進入往赫拉迪姆密庫中結束。故事中埋了許多伏筆，包括整個地圖中都是莉莉絲的祭壇，而玩家被餵食的莉莉絲之血在後面會有什麼用途，或是之後涅芮爾會如何影響整個故事走向，都是在正式版之後才能玩到的內容。
